跨國藥企“專利懸崖”探究
2022-04-26 / 國壽股權投資
專利是國際經濟和貿易沖突的焦點，是跨國企業(yè)參與國際競爭的重要資本。近年來，因專利權保護期屆滿而導致銷量與利潤急劇下降的現象日益突出，全球制藥業(yè)面臨重大挑戰(zhàn)，這種被喻為“專利懸崖”(Patent Cliff)的現象引發(fā)了業(yè)界廣泛關注。我國制藥業(yè)正從仿制藥、仿創(chuàng)藥階段，逐步進入創(chuàng)新藥的高速發(fā)展階段，開始走向全球競爭。如何抓住機遇搶占仿創(chuàng)藥市場，如何提前預防和應對“專利懸崖”，是制藥行業(yè)需要認真思考、謀劃的重點問題。
一、什么是“專利懸崖”
“專利懸崖”是制藥行業(yè)的一種獨特現象。由于藥物研發(fā)往往具有資金投入多、研發(fā)周期長、授權批準規(guī)程和市場準入限制嚴格等特點，這使得藥企更依賴專利壟斷創(chuàng)造利潤?！皩＠麘已隆敝傅檬侵匕跛幬飳＠Ｗo期屆滿后，仿制藥以更低價格進入并占領市場，導致專利藥物銷量驟降的現象。數據表明，全球前十大藥企排名每十年、二十年就會發(fā)生劇烈更迭，大多藥企都受到“專利懸崖”的顯著影響，即重磅藥物專利到期后，在研管線或并購組合未能推出下一代重磅創(chuàng)新藥物。新上榜者大多靠著極具突破性的新一代制藥技術平臺，從一到兩個重磅藥物開始，不斷向生物制藥或器械龍頭發(fā)展。
二、藥企巨頭全力應對“專利懸崖”
數據顯示，2030年前全球將有Humira（修美樂）、Revlimid（瑞復美）等多個重磅藥物專利面臨到期，盡管各家跨國藥企在經營戰(zhàn)略、在研管線布局、整體實力等方面不盡相同，但均在全力應對新一輪“專利懸崖”挑戰(zhàn)。
（一）強生
作為目前全球市值最高的藥企 ，強生近年多款重磅藥專利到期，公司銷售額面臨巨大壓力。2030年前，強生預計將有23款藥品專利陸續(xù)到期。特別是，強生銀屑病重磅藥Stelara（喜達諾）專利即將于2024年前陸續(xù)到期，2021年這款藥的全球銷售額高達91.34億美元。預測分析，Stelara的銷售額將逐步下跌，到2025年，其年銷售額與2021年相比將有25%的下滑。目前，已有多家公司的仿制藥進入三期臨床階段，其中就包括英國Hikma制藥與中國百奧泰生物制藥合作的BAT2206。
強生已采用多種手段來應對本次挑戰(zhàn)，但后續(xù)管線相對薄弱。當前，強生銷量最好的兩款腫瘤新藥Darzalex（兆科）、Imbruvica（依魯替尼）2021年全球銷售額分別為60.23億美元、43.69億美元，未來預計將保持5%-10%的年增長率，彌補空間有限。此外，公司后續(xù)管線也缺少爆款新藥，預測顯示到2030年，強生10年內新上市藥年銷售額僅60億美元，如無重磅藥品上市，將無法填補此次“專利懸崖”帶來的空缺。
（二）輝瑞
2030年前，輝瑞 將有33款藥物失去專利保護，包括與BMS合作的抗凝重磅藥Eliquis（艾樂妥）、乳腺癌藥物Ibrance（哌柏西利）、肺炎疫苗Prevnar 13、心肌病藥物Vyndamax（維萬心）以及與安斯泰來合作前列腺癌藥物Xtandi（安可坦）等多款重磅藥。這些藥品與新冠疫情復必泰疫苗（Comirnaty）共同占據了2021年公司銷售總額的74% ，隨著疫情結束、各重磅專利陸續(xù)到期，輝瑞銷售額或將面臨斷崖式下跌。
目前來看，除新冠藥品外，輝瑞現有管線暫無法支撐公司度過新一輪“專利懸崖”。公司與禮來合作開發(fā)的止痛藥Tanezumab在美國、歐盟上市遭拒，已終止臨床開發(fā)；即將上市的特應性皮炎新藥Cibinqo以及血友病藥物PF-06838435等多款處在三期臨床的新藥預期年銷售額都不及十億美元。預計到2029年，除新冠藥品外公司新藥預計年銷售額不足44億美元 。
但值得一提的是，輝瑞從新冠產品上獲得了巨額收入，復必泰疫苗2021年銷售額高達367億美元、特效藥Paxlovid預計2022年也將帶來235億美元收入 ，加上其與葛蘭素史克整合成立消費者健康合資企業(yè)，兩家公司共計約可節(jié)省6.5億美元，可以給予公司更大并購支持，有望幫助公司度過“專利懸崖”。目前，輝瑞已在并購方面有所安排，2021年以約22.6億美元收購Trillium公司，獲得兩款CD47靶點的處于早期臨床階段的腫瘤藥物；2022年以67億美元收購Arena制藥，瞄準用于多種炎癥疾病的S1P調節(jié)劑etrasimod。
（三）禮來
禮來曾在2012年前后遭遇嚴重“專利懸崖”挑戰(zhàn)，當時公司治療精神分裂癥治療藥品Zyprexa（再普樂）、抑郁癥藥物Cymbalta（欣百達）等多款重磅藥品到期，再加上阿爾茨海默癥新藥Semagacestat三期臨床失敗，公司遭受重創(chuàng)，不得不通過大幅裁員、并購展開自救，禮來亞洲基金即在此時成立。
未來十年，禮來將再次面臨核心藥物Trulicity（度拉魯肽）等多款核心產品專利到期，但禮來有望通過強勁的后續(xù)管線布局，平穩(wěn)度過新一輪“專利懸崖”。2022年，公司二型糖尿病重磅藥物Tirzepatide的FDA審核結果將于5月底揭曉，若上市成功，可為Trulicity專利到期提前做好補充，繼續(xù)鞏固公司在糖尿病市場的領先地位。同時，該藥對于肥胖癥的適應癥試驗也已進入三期臨床階段。另外一款阿爾茨海默癥重磅藥Donanemab已進入三期臨床試驗階段，并獲得FDA突破性療法認定，有望于2022年底上市。目前，該藥在我國的臨床試驗申請已獲受理，后續(xù)市場前景十分廣闊。
（四）阿斯利康
阿斯利康在2011至2017年經歷了一輪專利懸崖，其間受降血脂藥Crestor（可定）、胃藥埃索美拉唑（Nexium）等重磅藥物核心專利到期的影響，阿斯利康的銷售業(yè)績下降明顯。作為應對，阿斯利康采取了戰(zhàn)略性出售、并購等一系列措施，包括2013年以41億美元收購BMS糖尿病部門，2016年將在研慢阻肺藥物AZD7986以1.5億美元轉讓給強生子公司，2017年以3.2億美元出售腫瘤藥物Zoladex的美加銷售權等。此外，阿斯利康還進行了研發(fā)重組，將研發(fā)集中于英國劍橋、美國馬里蘭州-蓋瑟斯堡和瑞典摩恩達爾三個地區(qū)，并將總部從倫敦遷到劍橋，以利用其一流的學術和臨床生命科學研究環(huán)境。研發(fā)重組的內容還包括將研究的主要方向由化學藥轉為生物藥，通過擴大現有的增長業(yè)務來重振公司，并通過收購來獲得具有市場前景的新藥。
數據顯示，2024-2027年前后，阿斯利康卵巢癌藥物Lynparza等藥品專利保護期將陸續(xù)結束，公司預計又將迎來一輪“專利懸崖”。近年來，阿斯利康陸續(xù)推出Enhertu（抗體偶聯(lián)藥）、Tagrisso（肺癌藥物）等重磅新藥，并積極開發(fā)藥物不同適應癥。同時，加速剝離傳統(tǒng)藥業(yè)務，將精力集中到腫瘤創(chuàng)新藥研發(fā)上。2021年，腫瘤學藥物的銷售額已占到阿斯利康總銷售額的36%。2021年7月，阿斯利康完成對罕見病藥物公司Alexion收購，擴大罕見病業(yè)務領域。
（五）拜耳
2021年，拜耳最暢銷的兩款藥品口服抗凝藥Xaralto和眼科藥物Eylea分別實現47.35億歐元和29.18億歐元銷售收入，合計占制藥部門銷售收入41.70%、占拜耳總收入17.36%。2023-2026年前，Xaralto、Eylea核心專利將陸續(xù)到期，且當前多款仿制藥已進入研發(fā)后期，拜耳面臨嚴峻挑戰(zhàn)。
拜耳新藥組合包括前列腺癌新藥物Nubeqa，心衰藥物Vericiguat和糖尿病腎病藥物Finerenone等。Nubeqa于2019年7月獲得美國FDA批準，2021年2月在中國獲批，2022年公布的三期臨床數據表示，與推薦標準護理方案相比Nubeqa+多西他賽+ADT方案顯著延長了總生存期、降低死亡風險。根據Informa預測，到2030年Nubeqa的銷售額預計可達到10.5億美元。此外，Vericiguat及Finerenone也分別于2021年01月和7月獲FDA批準。
此外，拜耳也積極通過并購重組擴展研發(fā)管線。2020年10月，拜耳宣布收購專門從事基因療法研究、開發(fā)和制造的公司AskBio，拓寬了細胞和基因療法產品管線。2021年8月，拜耳收購小分子藥物發(fā)現公司Vividio，獲得Vividion專有發(fā)現平臺的全部權利，包括新型化學蛋白質組學篩選技術、整合數據門戶以及專有化學庫。
三、“專利懸崖”預防及止損策略
（一）專利策略
專利策略是指企業(yè)通過在專利申請、維護、布局上進行管理，圍繞核心產品構建多點布局、縱深保護的專利城墻，利用先進技術和專利制度提升企業(yè)的核心競爭力。一般來說，大多采取“基礎專利”＋“后續(xù)專利”的方式。后續(xù)專利開發(fā)主要有橫向延伸和縱向開發(fā)兩種策略。橫向延伸策略是對藥品基礎專利的衍生產品、中間產品、新用途等外圍技術申請專利，形成以基礎專利為核心的專利網絡?？v向開發(fā)策略是對基礎專利的再創(chuàng)新，對基礎專利的所有技術特征或者部分技術特征進行不同程度的改進研發(fā)而獲得的專利。后續(xù)專利與基礎專利的給合，具有更強的防御能力，能實質上延長技術保護期。
（二）管理戰(zhàn)略
除專利策略外，市場戰(zhàn)略在應對“專利懸崖”中也起著決定性作用，主要包括豐富產品及服務、合作與并購、營銷轉型、成本控制等。目前各大藥企正積極將產品向特殊領域擴寬，包括個性化醫(yī)療服務、孤兒藥品、特殊藥品和生物藥品開發(fā)。但新藥研發(fā)是典型的資本和技術密集型科研工程，從融資、研發(fā)、臨床試驗，到獲批上市和成功商業(yè)化，是一個耗資、耗時和高風險的過程。創(chuàng)新藥的競爭不僅僅是臨床優(yōu)勢的競爭，更重要的是商業(yè)化能力的競爭，合作與并購已成為跨國藥企應對“專利懸崖”的重要策略。數據顯示，美國FDA新批準藥物中超60%是由小型生物技術研發(fā)公司或大學試驗室開發(fā)的，即通過技術研發(fā)合作。大型制藥公司更多作為資金方，與大學合作或收購生物技術公司。
值得注意的是，不同市場對于藥品“專利懸崖”反應有很大差異，藥企營銷策略的選擇也尤為重要。如，在藥品集采實施前，我國市場仿制藥幾乎無法跟進口過期專利藥相抗衡，進口藥降價局面一直未能出現。數據顯示，發(fā)達國家專利藥以20%的數量占比實現80%的金額占比，通用藥以80%的數量占比換取20%的金額占比；然而我國通用藥在帶量采購前占到的金額高達60%-65%?？梢娂汕埃覈葱纬捎行У摹皩＠麘已隆?。2018年以來，國家先后組織六批藥品帶量采購，覆蓋超230個藥品，省級和省際聯(lián)盟采購亦持續(xù)推開，采購品種均大幅降價，中選產品平均降幅超50%，“專利懸崖”也隨之產生。
四、展望
他山之石，可以攻玉。“專利懸崖”無疑會對藥企財務狀況產生不利影響。對于產品線足夠豐富的跨國藥企而言，單品臨崖一般不會對公司經營造成威脅；但對于單一產品突出或專注于單一市場的藥企而言，很可能造成巨大傷害。我國作為世界第二大經濟體，擁有全球最多的人口，推動醫(yī)藥創(chuàng)新，不僅僅是滿足臨床需求的社會問題，更是關系國家未來發(fā)展的戰(zhàn)略性問題。通過創(chuàng)新填補臨床空白、仿創(chuàng)實現臨床替代，也是我國醫(yī)藥健康領域發(fā)展的重要方向。
（以上為根據公開資料整理，研究與發(fā)展中心供稿）
參考材料：
1.國家組織藥品集采的邏輯原理和進展，中國醫(yī)療保險，2021年12月
2.李秋實，醫(yī)療投資：放棄“頭部幻想”，擁抱全球創(chuàng)新和制造升級，財新網，2021年8月
3.孔祥鈞、李儀琳，新《專利法》下藥品專利權期限補償制度解讀，威科先行，2021年7月
4.劉友華，“專利懸崖”背景下制藥業(yè)的危機及我國的應對，湘潭大學學報，2015年11月